Mazdutide

Mazdutide is een duale agonist van de glucagon- (GCGR) en GLP-1-receptoren, oorspronkelijk ontworpen door Eli Lilly (interne code LY3305677) en sinds 2019 in licentie gegeven aan het Chinese Innovent Biologics voor ontwikkeling en commercialisatie in Greater China onder de code IBI362. Het molecuul is een oxyntomodulin-mimetisch peptide met een geacyleerde zijketen die reversibele albuminebinding mogelijk maakt — een ontwerpkeuze die wekelijkse subcutane dosering ondersteunt. In juni 2025 verleende de Chinese NMPA de eerste regulatoire autorisatie wereldwijd voor een duale GCG/GLP-1-receptor­ agonist: onder de handelsnaam Xinermei (信尔美) voor chronisch gewichts­ beheer in volwassenen met BMI ≥28 of BMI 24-28 plus een gewichts-gerelateerde comorbiditeit. In september 2025 volgde een tweede NMPA-indicatie voor glykemische controle in T2DM. Buiten China is er per mei 2026 geen EMA- of FDA-aanvraag en geen autorisatie.

Werkingsmechanisme

Mazdutide bindt en activeert twee verwante klasse B G-eiwit-gekoppelde receptoren: de GLP-1-receptor en de glucagonreceptor. De ontwerpfilosofie verschilt fundamenteel van semaglutide (mono-GLP-1) en tirzepatide (duaal GIP/GLP-1): de glucagon-receptorcomponent vervangt de GIP-as en voegt een direct metabolisch effect toe op de lever en het basaal energieverbruik — hetzelfde concept dat ten grondslag ligt aan klassegenoten survodutide (Boehringer + Zealand) en retatrutide (Eli Lilly, triple-agonist met GIP).

GLP-1-receptoractivatie levert het centrale eetlustdempende effect via hypothalamische en hersenstam-routes, vertraagt maagontlediging en bevordert glucose-afhankelijke insulinesecretie. Glucagon-receptoragonisme voegt twee differentiërende effecten toe: verhoogd basaal energieverbruik via thermogene routes en versterkte hepatische lipolyse en β-oxidatie. Dit laatste verklaart waarom Innovent en Lilly actief MAFLD/MASH-trials zijn gestart — al ontbreekt voor mazdutide nog een gepubliceerde positieve histologische readout (de klassegenoot survodutide leverde die wel in Sanyal NEJM 2024).

Het potentieel hyperglykemische effect van glucagon-agonisme wordt mechanistisch gecompenseerd door de gelijktijdige GLP-1-actie: zowel in GLORY-1 (obesitas, niet noodzakelijk T2DM) als in DREAMS-1 en DREAMS-2 (T2DM-populatie) werd geen verslechtering van glykemische controle waargenomen — in tegendeel, in DREAMS-1 leverde 6 mg een HbA1c-reductie van -2,15% op, boven wat met dulaglutide 1,5 mg haalbaar is.

Farmacokinetiek

Na subcutane injectie wordt mazdutide langzaam geabsorbeerd vanuit het subcutane depot; de maximale plasmaconcentratie wordt 24-48 uur na injectie bereikt. De acylering van het peptide maakt reversibele binding aan serumalbumine mogelijk, wat de renale filtratie vertraagt en het molecuul beschermt tegen snelle proteolytische afbraak. Eliminatie verloopt verder via proteolyse op meerdere weefselplaatsen — hetzelfde principe dat semaglutide, tirzepatide en survodutide hun wekelijkse dosering geeft.

De terminale halfwaardetijd ligt in de range van ~120-160 uur (ongeveer zes dagen), wat eenmaal-per-week dosering met steady-state na 4-5 weken ondersteunt. Het GLORY-1 schema gebruikte titratie naar 4 mg of 6 mg over respectievelijk 8 en 12 weken; de Chinese NMPA-voorschrijfinformatie volgt deze logica. Innovent voert een eigen Fase 2 hoog-dosis programma op 9 mg (NCT06164873, PMID 41875890); Eli Lilly publiceerde een separate Fase 1 in de VS waarin titratie tot 16 mg werd onderzocht (PMID 40832785, NCT05623839) — daar werd -20% à -21% gewichtsverlies bereikt op week 20, vergelijkbaar met tirzepatide. Na het staken van de behandeling is het molecuul na ongeveer 30 dagen volledig geklaard. Geen orale of nasale formulering in publiek bekende ontwikkeling.

Klinisch bewijs

De evidentiebasis voor mazdutide rust per mei 2026 op één gepubliceerde Fase 3 obesitas-trial (GLORY-1), twee Fase 3 T2DM-trials (DREAMS-1 en -2 in Nature 2026), een uitgebreid Fase 2 programma, en een Lilly-gesponsorde Fase 1 hoog-dosis trial. Mazdutide is uitsluitend in een Chinese populatie geregistreerd; onafhankelijke Westerse Fase 3 replicatie ontbreekt.

GLORY-1 (Ji et al. NEJM 2025, PMID 40421736, NCT05607680) randomiseerde 610 Chinese volwassenen met BMI ≥28, of BMI 24-28 plus minstens één gewichts-gerelateerde comorbiditeit, 1:1:1 naar mazdutide 4 mg, mazdutide 6 mg of placebo over 48 weken. Op de co-primaire eindpunten week 32: gewichtsverandering -10,09% (4 mg), -12,55% (6 mg) vs +0,45% placebo; ≥5% gewichtsverlies bij 73,9% / 82,0% / 10,5% (P<0,001 alle vergelijkingen). Op week 48 (secundair): -11,00% (4 mg), -14,01% (6 mg) vs +0,30% placebo; ≥15% gewichtsverlies bij 35,7% / 49,5% / 2,0%. Gastro-intestinale bijwerkingen mild tot matig; discontinuatie wegens AE laag (1,5% / 0,5% / 1,0%). Op basis van deze resultaten verleende de Chinese NMPA in juni 2025 de eerste regulatoire autorisatie wereldwijd voor een duale GCG/GLP-1-receptoragonist.

DREAMS-1 (Zhu et al. Nature 2026, PMID 41407859) randomiseerde 320 Chinese T2DM-volwassenen (HbA1c 8,24%, BMI 28,2, korte diabetesduur) 1:1:1 naar mazdutide 4 mg, mazdutide 6 mg of placebo over 24 weken (gevolgd door 24 weken extensie). Primaire HbA1c-reductie -1,57% (4 mg) en -2,15% (6 mg) vs -0,14% placebo (beide P<0,0001). Gewichtsverlies -5,61% / -7,81% vs -1,26% placebo. Significant grotere proporties bereikten HbA1c <7,0%, ≥5% gewichtsverlies, en het composiet HbA1c <7,0% + ≥5% gewichtsverlies. DREAMS-2 (Guo et al. Nature 2026, PMID 41407860) is de eerste head-to-head Fase 3 van een duale GCG/GLP-1 vs een geautoriseerde mono-GLP-1: in Chinese T2DM-volwassenen toonde mazdutide 4 en 6 mg over 28 weken zowel non-inferioriteit als superioriteit aan dulaglutide 1,5 mg op HbA1c (LSM-verschil -0,24% bij 4 mg, -0,30% bij 6 mg) én op gewicht (-3,78% / -5,76% extra reductie). Mede op basis van DREAMS-1 en -2 breidde de NMPA in september 2025 de indicatie uit naar T2DM.

Daarnaast is er een degelijke Fase 2 onderbouwing (Ji 2023, PMID 38092790, NCT04904913, n=248 op 3/4,5/6 mg over 24 weken; en de 9-mg vervolgstudie PMID 41875890, NCT06164873) en een vroege Fase 1b T2DM-publicatie (PMID 35750681, NCT04466904). De Lilly hoog-dosis Fase 1 (PMID 40832785, NCT05623839, tot 16 mg, -20% à -21% gewichtsverlies op week 20) signaleert dat de uiteindelijke plafond-dosis voor mazdutide nog niet bereikt is — relevant voor eventuele toekomstige Westerse indiening en voor de positionering vs tirzepatide/retatrutide. DREAMS-3 (Luo et al. Contemp Clin Trials 2026, PMID 41260459) is een lopende head-to-head vs semaglutide in T2DM met obesitas.

Wat ontbreekt: een gepubliceerde event-driven cardiovasculaire uitkomsten­ studie (CVOT), een gepubliceerde histologische MASH-readout, en Westerse Fase 3 data. Innovent’s MAFLD-/MASH-programma (NCT06937749 RECRUITING, NCT06884293 ACTIVE_NOT_RECRUITING) en het MRI-mensenstudieprogramma zijn lopend.

Veiligheid en bijwerkingen

Het bijwerkingenprofiel van mazdutide is grotendeels consistent met de incretine-klasse, met één opmerkelijk klasse-signaal. De meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinaal: diarree (meest gerapporteerd in DREAMS-1), misselijkheid, verminderde eetlust, braken, obstipatie en buikpijn. Deze treden vooral op tijdens dosistitratie en zijn dosisafhankelijk (GLORY-1, DREAMS-1, DREAMS-2). Hypoglykemie is zeldzaam bij monotherapie in deelnemers zonder diabetes maar verhoogd bij combinatie met sulfonylureum of insuline. In GLORY-1 was de discontinuatie wegens bijwerkingen opvallend laag (1,5% bij 4 mg, 0,5% bij 6 mg vs 1,0% placebo).

Het differentiërende veiligheidssignaal is dosisafhankelijke hartfrequentiestijging — een glucagon-receptor-gemedieerd effect dat gedeeld wordt met survodutide en retatrutide en geen analoog kent bij tirzepatide of semaglutide. Voor mazdutide is dit gerapporteerd in de Fase 3 publicaties en blijft een aandachtspunt — vooral omdat er nog geen event-driven cardiovasculaire uitkomstenstudie (CVOT) voor mazdutide is gepubliceerd of geregistreerd. De NMPA-autorisatie steunde op gewicht en glykemische eindpunten plus standaard veiligheidsdata; voor een eventuele EMA- of FDA-indiening zal Lilly waarschijnlijk een CVOT moeten leveren.

Asymptomatische verhogingen van pancreasenzymen (lipase, amylase) zijn gerapporteerd; acute pancreatitis is niet ongebruikelijk frequent gezien maar vraagt alertheid. Reacties op de injectieplaats zijn meestal mild. Galstenen en cholecystitis door snel gewichtsverlies vormen een klasse-effect gedeeld met alle effectieve GLP-1-actieve middelen. Mazdutide is geautoriseerd in China — buiten China is er geen farmacovigilantie-net; internetaankopen of grey-market-gebruik vallen buiten elke gestructureerde veiligheidsmonitoring. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen anticonceptie te gebruiken en de behandeling minimaal één maand vóór een geplande conceptie te staken (halfwaardetijd ~6 dagen).

Indicaties

• Chronisch gewichtsbeheer bij obesitas of overgewicht — NMPA-goedkeuring China juni 2025 onder de naam Xinermei (信尔美), op basis van GLORY-1.
• Glykemische controle in T2DM — NMPA-goedkeuring China september 2025, op basis van DREAMS-1 en DREAMS-2.
• MAFLD/MASH — onderzoeksfase; trials lopen (NCT06937749 RECRUITING, NCT06884293 ACTIVE_NOT_RECRUITING). Geen gepubliceerde histologische readout per mei 2026.
• Verkennende indicaties: obstructieve slaapapneu (NCT06931028), alcohol use disorder (NCT06817356), HFpEF/HFmrEF bij obesitas (NCT06862908), adolescente obesitas (NCT07255209), hypertensie (NCT07469800). Geen gepubliceerde resultaten.
• Geen regulatoire autorisatie in EU of VS per mei 2026.

Waarom we het B geven

Mazdutide voldoet aan onze B-criteria — en hoort wat ons betreft aan de bovenkant van B. Het molecuul heeft een gepubliceerde positieve Fase 3 obesitas-trial (GLORY-1, n=610, NEJM 2025, -14,01% op 48 weken bij 6 mg), twee gepubliceerde positieve Fase 3 T2DM-trials in Nature 2026 (DREAMS-1 vs placebo en DREAMS-2 vs dulaglutide, met head-to-head superioriteit), én een regulatoire goedkeuring in een grote markt: de Chinese NMPA verleende in juni 2025 de eerste autorisatie wereldwijd voor een duale GCG/GLP-1-receptor­ agonist (uitgebreid naar T2DM in september 2025). Editorieel is dat een opvallende mijlpaal — mazdutide klopte de Westerse concurrenten survodutide en retatrutide naar de markt. De sponsor (Innovent + Eli Lilly) is een serieuze pipeline-combinatie, geen grey-market peptide.

Wat ons tegenhoudt om A te geven: de Fase 3 data zijn uitsluitend in een Chinese populatie verzameld en de NMPA-autorisatie is jurisdictioneel beperkt tot China. Er is geen onafhankelijke Westerse Fase 3 replicatie, geen EMA-/FDA-aanvraag, geen gepubliceerde event-driven cardiovasculaire uitkomstenstudie (CVOT) — en bij een molecuul met glucagon-component hartfrequentie-signaal is dat een open vraag. De effectgrootte (-14,01% op 48 weken) is solide maar ligt onder tirzepatide 15 mg (-20,9% op 72 weken in SURMOUNT-1) en boven semaglutide 2,4 mg (-14,9% op 68 weken in STEP 1); de positionering op het Westerse podium hangt af van een eventuele Lilly-indiening en hoog-dosis data (Fase 1 tot 16 mg liet -20-21% zien, suggererend dat mazdutide bij hogere doses tirzepatide-niveau kan benaderen). Verhoging naar A wacht op een gepubliceerde CVOT, een EMA- of FDA-aanvraag, of een onafhankelijke Westerse Fase 3 readout met consistente effectgrootte.