Hexarelin

Hexarelin is een synthetisch hexapeptide (6 aminozuren) uit de GHRP-familie — een agonist van de GHS-R1a (ghrelinereceptor) die pulsatiele GH-afgifte uit de hypofyse stimuleert. Ontwikkeld in de jaren ‘90 door Mediolanum Farmaceutici in Italië als kandidaat voor groeihormoondeficiëntie en als diagnostische GH-stimulans. De ontwikkeling werd na Phase 2 gestaakt — onder andere vanwege gedocumenteerde tachyfylaxie bij chronische dosering en ongewenste cortisol- en prolactine-stijging. Geen opvolgende sponsor heeft het programma overgenomen. Het molecuul heeft geen autorisatie van EMA, FDA, MHRA of Swissmedic. In de grijze-markt peptidescene wordt het nog steeds verkocht als ‘research peptide’ voor GH-augmentatie, vaak gestackt met CJC-1295. Hexarelin is verboden onder klasse S2 van de WADA-Verbodenlijst.

Werkingsmechanisme

Hexarelin bindt aan de groeihormoon-secretagoogreceptor 1a (GHS-R1a), de receptor voor het endogene ‘hongerhormoon’ ghreline. GHS-R1a-receptoren komen tot expressie op pituitaire somatotrofen, in de hypothalame nucleus arcuatus, en in perifere weefsels waaronder pancreas, vet en hart. Receptoractivatie koppelt aan Gαq/11, mobiliseert intracellulair calcium en stimuleert vervolgens GH-afgifte uit de hypofyse.

De pharmacologische sleutel-eigenschap van hexarelin is dat het minder selectief is dan later ontwikkelde GHRP’s. Waar Ipamorelin (Raun et al. 1998, PMID 9849822) in preklinische karakterisering géén significante stijging van cortisol, ACTH of prolactine gaf, veroorzaakt hexarelin wél meetbare stijging van deze hormonen. Dit is in humane Phase 1-data (Imbimbo 1994, Ghigo 1994) gedocumenteerd en niet betwist in de bodybuilding-literatuur.

Een tweede onderscheidend punt is tachyfylaxie. De studie van Rahim et al. (1998, PMID 9849630) toonde bij gezonde volwassenen op chronische dosering (1,5 µg/kg s.c. 3× daags over 16 weken) een progressieve afname van de GH-piekrespons — receptor-desensitisatie of post-receptor-signalering uitputting. Dit signaal werd onafhankelijk waargenomen bij pediatrische intranasale dosering door Loche et al. (1995, PMID 7714092). De combinatie van cortisol/prolactine-issue + tachyfylaxie maakt hexarelin voor chronisch therapeutisch gebruik minder aantrekkelijk dan later ontwikkelde, meer selectieve GHRP’s — wat editorialy een belangrijke verklaring is voor sponsor-staking.

Een derde mechanistisch detail dat in de literatuur opvalt is een GHS-R-onafhankelijk cardiaal effect van hexarelin in preklinische rattenmodellen, mogelijk gemedieerd via CD36-receptor-binding. Dit signaal is preklinisch consistent gerapporteerd maar nooit vertaald naar een gerandomiseerde gecontroleerde klinische trial met cardiovasculaire eindpunten bij hartfalen of post-infarct patiënten. Het blijft een preklinische nieuwsgierigheid.

Farmacokinetiek

De Phase 1 PK/PD-studie van Imbimbo et al. (1994, PMID 8056129) is de basisreferentie voor humane hexarelin-farmacokinetiek. Vierentwintig gezonde mannelijke vrijwilligers werden onderzocht onder vier toedieningsroutes: intraveneus, subcutaan, intranasaal en oraal. De terminale halfwaardetijd was ~70 minuten subcutaan — beduidend langer dan het natuurlijke ghreline (~10 minuten) en langer dan Ipamorelin (~2 uur, hoewel de exacte vergelijking afhangt van route en assay).

De bioequivalentie verschilde sterk per route: subcutane toediening gaf aanzienlijk hogere AUC dan intranasaal of oraal. De intranasale route werd in de Loche pediatrische trial (1995) gebruikt om injectiebelasting bij kinderen te vermijden, met inferieure farmacokinetische eigenschappen. De grijze markt verkoopt overwegend subcutaan-bedoelde lyofiele preparaten.

De GH-respons na single dose was dosisresponsief tot ~2 µg/kg en plateauend bij hogere doses, consistent met receptor-saturatie — zelfde patroon als bij andere GHS-R-agonisten.

Wat de PK-data niet voorspelt — en wat in chronisch gebruik een fundamenteel probleem is — is de hierboven beschreven tachyfylaxie. De acute PK blijft consistent over weken; de farmacodynamische respons (GH-piek) neemt af. Dat is een receptor- of post-receptor-fenomeen dat de PK-curve niet laat zien.

Klinisch bewijs

Hier komen de editoriale punten samen: geen autorisatie in enige jurisdictie, sponsor heeft het programma gestaakt, geen Phase 3 in dertig jaar, tachyfylaxie gedocumenteerd.

Phase 1 (gepubliceerd, biomarker). Imbimbo et al. (1994) en Ghigo et al. (1994) karakteriseerden de PK en GH-stimulatie bij gezonde volwassenen. Geen klinische uitkomstmaten — alleen GH-biomarker.

Phase 2 (pediatrisch korte statuur). Loche et al. (1995) onderzocht intranasaal hexarelin 60 µg/kg/dag bij 16 kinderen met idiopathische korte statuur over 8 maanden. Aanvankelijke GH-respons nam af; groeisnelheids- verbetering was klinisch beperkt en niet vergelijkbaar met geautoriseerd rhGH. Het programma ging na deze uitkomst niet verder.

Phase 2 (volwassen GHD diagnostiek). Ghigo et al. en opvolgende Italiaanse groepen onderzochten hexarelin als GH-stimulatietest. De respons was diagnostisch onderscheidend (hoger bij gezonden dan bij GHD), maar het protocol is nooit gevalideerd of geautoriseerd. De niche is in 2026 ingevuld door macimorelin (oraal beschikbare GHS-R-agonist, FDA en EMA geautoriseerd voor volwassen GHD-diagnose).

Tachyfylaxie-trial (gepubliceerd, negatief signaal). Rahim et al. (1998, PMID 9849630) — bij 8 gezonde volwassenen op chronische dosering: progressieve afname van de GH-piekrespons over 16 weken. Dit is editoriaal een belangrijk punt: zelfs als chronisch dagelijks gebruik de PK ondersteunt, neemt de PD-respons af. Dat ondergraaft de grijze-markt belofte van duurzame ‘GH-boost’ bij langetermijnschema’s.

Phase 3: bestaat niet. Mediolanum Farmaceutici heeft hexarelin niet doorgezet. Geen geregistreerde Phase 3-trial in clinicaltrials.gov of EU-CTR voor enige indicatie (status mei 2026). Geen opvolgende sponsor in dertig jaar tijd. De afwezigheid van follow-up door een andere farmaceutische partij in een markt waar GH-deficiëntie nog steeds aan onbevredigde behoefte voldoet, is op zichzelf editoriaal een signaal — het pharmacologische profiel (cortisol/prolactine + tachyfylaxie) maakt hexarelin commercieel minder aantrekkelijk dan latere alternatieven.

Geen RCT op grijze-markt claims. Voor lichaamssamenstelling, anti-aging of ‘GH-boost’ bij niet-deficiënte volwassenen bestaat geen enkele gerandomiseerde gecontroleerde studie met hexarelin.

Veiligheid en bijwerkingen

Er bestaat geen systematische langetermijn-veiligheidsdatabase voor hexarelin. Geen SmPC, geen FDA-label, geen Phase 3 met gepubliceerd AE-profiel over chronische dosering.

Wat publiek is, komt uit drie bronnen. Ten eerste de Phase 1/2 studies van de Italiaanse onderzoekers (Imbimbo, Ghigo, Loche, Rahim): meest gerapporteerd waren milde hoofdpijn, lokale injectieplaats-reacties en flushing — naast de specifieke biomarker-bijwerkingen (cortisol- en prolactine-stijging). Ten tweede de tachyfylaxie-trial van Rahim (1998), die documenteerde dat de GH-respons afneemt bij chronische dosering — wat een functionele ‘veiligheid in werkzaamheid’ is, niet in toxiciteit. Ten derde grijze-markt forums (anekdotisch): toegenomen eetlust, waterretentie, vermoeidheid.

Hexarelin-specifieke aandachtspunten ten opzichte van ipamorelin:

• Cortisolstijging — bij chronisch gebruik theoretisch risico op Cushingoïde verschuiving (gewichtstoename romp, glucose-intolerantie). Niet chronisch onderzocht in humane data.
• Prolactinestijging — theoretisch risico op gynaecomastie, libidoverlies, galactorroe. Niet chronisch onderzocht.
• Tachyfylaxie — chronische werkzaamheid neemt af; verleidt tot dosis-escalatie of stack-uitbreiding bij grijze-markt gebruikers.

Wat ontbreekt is langetermijn-data. De Phase 1/2 studies waren maximaal 8 maanden (Loche pediatrisch); de Rahim tachyfylaxie-studie was 16 weken bij n=8. Chronische GH-pulsatie heeft een bekende anti-insuline werking, draagt bij aan oedeem en bij langdurige supraphysiologische GH-blootstelling aan linker-ventrikel-hypertrofie en glucose-intolerantie (analoog aan acromegalie). Voor hexarelin specifiek zijn deze effecten over jaren niet onderzocht.

Aanvullend geldt het standaard grijze-markt kwaliteitsrisico: vials worden niet onafhankelijk getest op identiteit, potentie of endotoxine-contaminatie. Onafhankelijke laboratoriumanalyses van research-chemical peptiden hebben herhaaldelijk producten gevonden die de aangegeven dosis niet bevatten of microbiële verontreiniging tonen.

Voor sporters geldt dat gebruik van hexarelin een WADA-overtreding is onder S2 (peptidehormonen, groeifactoren, gerelateerde substanties en mimetica — inclusief GH-secretagogen). Detectiemethoden zijn gevalideerd in dopingcontrole.

Waarom we het D geven

Hexarelin voldoet aan elk van onze D-criteria:

• Geen autorisatie door EMA, FDA, MHRA of Swissmedic.
• Sponsor heeft programma gestaakt na Phase 2; geen opvolgende sponsor in dertig jaar tijd.
• Phase 3 bestaat niet in enige indicatie.
• Gedocumenteerde tachyfylaxie (Rahim et al. 1998, PMID 9849630) maakt chronisch therapeutisch gebruik moeilijk — de farmacodynamische respons neemt af bij langetermijngebruik.
• Cortisol- en prolactine-stijging (Imbimbo 1994, Ghigo 1994) is een hexarelin-specifiek nadeel ten opzichte van selectievere GHRP’s zoals ipamorelin. Editoriaal: dit is een belangrijke verklaring voor sponsor- staking en voor het gebrek aan opvolging.
• WADA-verboden onder S2 met gevalideerde detectiemethoden.
• Geen RCT op grijze-markt claims — voor lichaamssamenstelling, anti-aging of ‘GH-boost’ bij niet-deficiënte volwassenen bestaat geen enkele gerandomiseerde studie.
• Grijze-markt kwaliteitsrisico: vials worden niet onafhankelijk getest op identiteit, dosis of endotoxinen.

Het preklinische cardioprotectieve signaal (GHS-R-onafhankelijk, mogelijk via CD36) is wetenschappelijk interessant maar is in dertig jaar niet vertaald naar een Phase 2/3 cardiale trial — en bij afwezigheid van die translatie blijft het een preklinische curiositeit, niet een klinische rechtvaardiging.

De grijze-markt marketingclaim dat hexarelin ‘de sterkste GHRP’ zou zijn is een overstatement: tachyfylaxie en cortisol/prolactine-elevatie maken hexarelin juist een minder gunstig profiel voor chronisch gebruik dan ipamorelin of andere later ontwikkelde selectieve GHRP’s. De persistentie van hexarelin in grijze-markt peptidestacks — ondanks beter-getolereerde alternatieven die breed beschikbaar zijn — is editoriaal vooral een markt- curiositeit, geen klinisch signaal. Tot er een methodologisch solide nieuwe Phase 2/3-trial verschijnt die werkzaamheid in een relevante populatie demonstreert en de tachyfylaxie-issue oplost, blijft hexarelin een gestaakt onderzoeksmolecuul met grijze-markt verkoop — niet een therapeutische optie.