Moleculaire informatie
- Gewicht
- 1.025,2 Da
- Lengte
- 10 aminozuren
- Type
- Niet-selectieve melanocortine (MC1R/MC3R/MC4R) receptoragonist · subcutaan op-aanvraag
- Formule
- C₅₀H₆₈N₁₄O₁₀
Acetyl-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH * Cyclisch heptapeptide-analoog van α-MSH met een lactam-brug tussen Asp en Lys die de bioactieve β-turn-conformatie stabiliseert. N-terminale acetylering, Nle-substitutie op positie 1 (vervangt Met) en D-Phe op positie 4 beschermen tegen proteolyse en geven affiniteit voor MC1R, MC3R en MC4R (niet-selectief, anders dan setmelanotide). Halfwaardetijd ~2,7 uur ondersteunt on-demand gebruik.
Onderzoeksindicaties
Hypoactieve seksuele verlangen-stoornis (HSDD) · Vyleesi A
Twee identieke gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3 trials (Studie 301 en 302, gecombineerd n=2.504 premenopauzale vrouwen met HSDD). FSFI-desire-domein verbeterde met +0,35 vs placebo (p kleiner dan 0,001); FSDS-R distress-item daalde met −0,33 (p kleiner dan 0,001) op 24 weken.
Melanocortine-receptoren in nucleus paraventricularis en mediale preoptische gebieden van de hypothalamus reguleren centrale seksuele motivatie. Niet-selectieve MC1R/MC3R/MC4R-activatie versterkt deze signalering; dierexperimenteel onderzoek laat MC4R-bemiddelde proseksuele effecten zien in beide geslachten.
De gerapporteerde effectgrootte is statistisch robuust maar klinisch bescheiden. Niet alle gebruikers ervaren respons; de SmPC adviseert evaluatie na 8 weken en stoppen bij uitblijven van benefit.
Off-label / grijze-markt gebruik (PT-141) B OFF-LABEL
Bremelanotide is bestudeerd in mannelijke erectiestoornis (vroege fase trials gestaakt na bloeddruk-signalen bij intranasale formulering) maar nooit geautoriseerd voor deze indicatie. Niettemin is grijze-markt PT-141-gebruik voor erectiestoornissen wijdverspreid; gebruikers nemen typisch 1,75–2 mg s.c. op-aanvraag.
Priapisme (langdurige erectie >4 uur), focale hyperpigmentatie (gingiva, gezicht, borst), transiente bloeddrukstijgingen, en misselijkheid zijn de meest gerapporteerde effecten in grijze-markt gebruik. Productkwaliteit varieert sterk; analytische zuiverheid is niet gewaarborgd.
PT-141/bremelanotide voor mannelijke indicaties is niet geautoriseerd door FDA, EMA of andere grote regulators. Klinische supervisie ontbreekt; bijwerkingen worden zelden gerapporteerd in pharmacovigilance-systemen.
Farmacokinetiek
Bremelanotide is een cyclisch heptapeptide melanocortine-receptoragonist ontwikkeld door Palatin Technologies, door de FDA geautoriseerd (juni 2019) onder de merknaam Vyleesi voor de behandeling van hypoactief seksueel verlangen-stoornis (HSDD) bij premenopauzale vrouwen. Anders dan setmelanotide (MC4R-selectief) is bremelanotide niet-selectief en activeert het MC1R, MC3R en MC4R — wat zowel het therapeutische effect op centrale seksuele motivatie als de bijwerkingen op pigmentatie en bloeddruk verklaart. De EMA-aanvraag werd in 2019 door de sponsor ingetrokken; er is geen EU-autorisatie. Onder de naam PT-141 wordt het molecuul wijdverspreid op de grijze markt verkocht voor off-label mannelijk gebruik bij erectiestoornissen — een gebruik dat buiten regulatoire beoordeling valt en niet wordt aanbevolen.
Werkingsmechanisme
Bremelanotide bindt en activeert melanocortine-receptoren in een niet-selectief patroon: affiniteit voor MC4R en MC3R is het hoogst, gevolgd door MC1R; MC5R wordt zwakker geactiveerd. Het therapeutische effect bij HSDD wordt toegeschreven aan MC4R-activatie in centrale gebieden die seksuele motivatie moduleren, met name de nucleus paraventricularis van de hypothalamus en de mediale preoptische area. Vanuit deze knooppunten worden downstream dopaminerge en oxytocinerge routes versterkt die geassocieerd zijn met seksueel verlangen en arousal in zowel mannelijke als vrouwelijke modellen.
In tegenstelling tot flibanserin (een serotonerge multifunctionele molecule voor dezelfde indicatie) werkt bremelanotide niet via aanpassing van neurotransmittertonus over weken — het is op-aanvraag, met een acute farmacodynamische respons binnen één tot twee uur na subcutane injectie. De korte halfwaardetijd van ongeveer 2,7 uur maakt dit on-demand-model mogelijk en vermindert de cumulatieve blootstelling die typisch is voor chronisch gedoseerde melanocortine-agonisten (bijvoorbeeld setmelanotide).
De cross-activiteit op MC1R verklaart de focale hyperpigmentatie die bij herhaald gebruik kan optreden in gingiva, gezicht en borst — meestal mild maar soms persistent. MC3R-activatie kan bijdragen aan de transiente bloeddrukstijging die in klinische studies is gedocumenteerd (gemiddeld +6/+3 mmHg, één tot zes uur post-dose) en aan misselijkheid via centrale GI-circuits. Bij mannelijke off-label gebruikers leidt MC4R-activatie ook tot proerectile effecten, met priapisme als bekend risico.
Farmacokinetiek
Na subcutane injectie via de voorgevulde autoinjector (1,75 mg) wordt bremelanotide snel geabsorbeerd, met een tijd-tot-piek van ongeveer één uur en nagenoeg volledige biologische beschikbaarheid (FDA Vyleesi Label, 2019). De terminale halfwaardetijd bedraagt circa 2,7 uur, wat een werkingsduur van twee tot vier uur ondersteunt. Eliminatie verloopt voornamelijk via renale uitscheiding van onveranderde molecule en peptidefragmenten; geen significante CYP450- betrokkenheid maakt klinisch relevante farmacokinetische interacties beperkt.
Een eerdere intranasale formulering werd in vroegere fase 2/3 ontwikkeling gestaakt na rapportage van bloeddrukstijgingen bij hogere doses. Een orale formulering bestaat niet. Het molecuul vertoont geen accumulatie bij doseringen binnen het geautoriseerde maximum (één dosis per 24 uur, acht per maand), wat consistent is met de korte halfwaardetijd.
Klinisch bewijs
De evidentiebasis voor bremelanotide rust op twee parallelle pivotale fase 3 RCT’s — RECONNECT Studie 301 en Studie 302 — die samen gepubliceerd zijn door Kingsberg et al. in Obstetrics & Gynecology (Kingsberg et al. 2019, PMID 31599840).
De twee studies hadden identieke ontwerpen: gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde toediening van 1,75 mg s.c. on-demand bremelanotide gedurende 24 weken bij premenopauzale vrouwen met DSM-IV-bevestigde HSDD. De co-primaire eindpunten waren verandering in het FSFI-desire-domein (Female Sexual Function Index) en het FSDS-R distress-item 13 (Female Sexual Distress Scale—Revised). Geïntegreerd over beide studies (totaal n=2.504) verbeterde het FSFI-desire-domein met +0,35 punten in de bremelanotide-arm versus placebo (p kleiner dan 0,001); de FSDS-R distress-item daalde met −0,33 (p kleiner dan 0,001). In Studie 301 was het FSFI-desire-effect +0,30; in Studie 302 was het +0,42 — een consistente directionele bevinding maar met heterogeniteit in absolute grootte.
De effectgrootte is klinisch bescheiden — kleiner dan typisch wordt gezien voor FDA-goedkeuringen in andere indicaties — en is een van de redenen waarom de EMA-aanvraag werd ingetrokken: anticipatie op een ongunstige baten-risico- beoordeling. Voorstanders wijzen op de beperkte therapeutische opties voor premenopauzale HSDD (na flibanserin) en op de statistische robuustheid van het signaal in twee onafhankelijke trials. Bijwerkingen in 10% of meer van deelnemers betroffen misselijkheid, flushing en hoofdpijn.
Veiligheid en bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel van bremelanotide weerspiegelt de niet-selectieve melanocortinerge activiteit. Misselijkheid is de meest voorkomende bijwerking (40% van gebruikers in RECONNECT, voornamelijk bij de eerste doses) en is de primaire reden voor staking. Een anti-emeticum 30 minuten vóór dosering kan overwogen worden bij persistente klachten. Flushing en hoofdpijn zijn vaak; reacties op injectieplaats (erytheem, pijn, induratie) zijn zeer vaak maar meestal mild.
Een specifiek aandachtspunt is bloeddruk: bremelanotide veroorzaakt een voorspelbare transiente stijging van gemiddeld +6/+3 mmHg systolisch/ diastolisch, één tot zes uur na dosering, met return-to-baseline binnen 12 uur. Bij ongecontroleerde hypertensie of bekende cardiovasculaire ziekte is het middel gecontra-indiceerd volgens de FDA-label. Bij gebruikers met behandelde hypertensie is monitoring van de eerste enkele doses gewenst.
Focale hyperpigmentatie van gingiva, gezicht en borst wordt gemeld bij circa 1% van gebruikers en is geassocieerd met herhaalde dosering — mogelijk niet volledig omkeerbaar bij staken. Donkerder gepigmenteerde individuen lopen hoger risico. Bij off-label mannelijk gebruik (grijze-markt PT-141) is priapisme (langdurige erectie langer dan vier uur) een bekend en gedocumenteerd risico dat spoedeisende medische zorg vereist. Bremelanotide is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en wordt afgeraden bij vrouwen die borstvoeding geven. De cumulatieve blootstelling bij maximale gebruik (8 doses per maand) blijft beperkt door de korte halfwaardetijd.
Waarom we het A geven
Bremelanotide voldoet aan onze A-criteria: twee pivotale gerandomiseerde fase 3 trials met gerepliceerd statistisch significant effect op gevalideerde HSDD-eindpunten, FDA-autorisatie sinds 2019, en een farmacologisch gekarakteriseerd niet-selectief melanocortinerg mechanisme dat plausibel koppelt aan de centrale neurobiologie van seksueel verlangen. Wat ons tegenhoudt om naar S te gaan: de effectgrootte is klinisch bescheiden (+0,35 punt op FSFI-desire), de EMA-aanvraag is ingetrokken zodat er geen onafhankelijke regulatoire bevestiging bestaat, en het bijwerkingenprofiel — vooral de transiente bloeddrukstijging en de focale hyperpigmentatie — beperkt de bredere toepasbaarheid. De wijdverspreide grijze-markt PT-141- distributie voor mannelijk off-label gebruik valt geheel buiten de gevalideerde evidentiebasis en mag niet als deel van de geautoriseerde indicatie worden geïnterpreteerd.
Onderzoeksprotocollen
| Doel | Dosering | Frequentie | Route |
|---|---|---|---|
| HSDD — op-aanvraag | 1,75 mg | ≥45 min vóór seksuele activiteit; max 1/24u, max 8/maand | Subcutaan |
| HSDD — evaluatie | 1,75 mg | Na 8 weken regulier gebruik: stop bij uitblijven van effect | Subcutaan |
Toedieningsroute
- Typische dosering
- 1,75 mg s.c. via voorgevulde autoinjector, op-aanvraag
- Frequentie
- Maximaal 1 dosis per 24 uur; maximaal 8 doses per maand
- Toedieningsroute
- Subcutaan
- Tijd tot piek
- ~1 uur na injectie
- Biobeschikbaarheid
- ~100% biologische beschikbaarheid via subcutane route; intranasale formulering eerder ontwikkeld maar gestaakt wegens bloeddruk-effecten
- Bewaring
- Kamertemperatuur (≤25 °C), niet invriezen, beschermd tegen licht
Subcutane absorptie via voorgevulde autoinjector geeft een snelle stijging naar Cmax binnen ~1 uur. De korte halfwaardetijd (~2,7 uur) ondersteunt het on-demand gebruiksmodel — anders dan setmelanotide (dagelijks) of GLP-1-agonisten (wekelijks). Geen orale formulering vanwege peptide-afbraak.
- Hypoactieve seksuele verlangen-stoornis (HSDD) bij premenopauzale vrouwen — alleen FDA
Hoe te reconstitueren
- Bacteriostatisch water (BAC-water)
- Insulinespuiten (0,5–1 mL)
- Alcoholdoekjes
- Flacon met gevriesdroogd peptide
- Steriel werkoppervlak
- 01Reinig het werkoppervlak en de handen grondig.
- 02Bereken het benodigde volume bacteriostatisch water voor de gewenste concentratie.
- 03Trek het berekende BAC-water op in de spuit.
- 04Spuit het water langzaam langs de binnenwand van de flacon — niet rechtstreeks op de poederkoek.
- 05Zwenk voorzichtig tot volledige oplossing. Niet schudden.
- 06Bewaar de gereconstitueerde flacon gekoeld bij 2–8 °C en gebruik binnen 28 dagen.
Standaard biotech-reconstitutieprocedure. Gebruik altijd steriele techniek. Dit is begeleiding voor onderzoeksprotocollen, geen medisch advies.
Peptide-interacties
Beide molecuulen zijn melanocortine-receptoragonisten met overlappende activiteit op MC1R/MC3R/MC4R. Gelijktijdig gebruik geeft cumulatief risico op hyperpigmentatie, bloeddrukstijging en bij mannen priapisme zonder aangetoond extra voordeel.
Bremelanotide veroorzaakt transiente bloeddrukstijging (gemiddeld +6/+3 mmHg systolisch/diastolisch, 1–6 uur post-dose). Bij ongecontroleerde hypertensie of CV-risico is voorzichtigheid geboden. Antihypertensieve dosis hoeft meestal niet aangepast, maar monitor bij gelijktijdige start.
Vele HSDD-patiënten gebruiken SSRI's, die zelf seksuele dysfunctie kunnen veroorzaken (SSRI-geïnduceerde HSDD). Geen directe farmacokinetische interactie met bremelanotide, maar evaluatie van de oorzaak van de HSDD — primair of secundair aan SSRI — is klinisch relevant vóór start.
Gelijktijdig gebruik geeft additieve melanocortinerge effecten met cumulatief risico op hyperpigmentatie, bloeddrukstijging en priapisme. Vermijd combinatie.
Naltrexon en andere opioid-antagonisten verminderen de absorptiesnelheid van bremelanotide en kunnen de Cmax verlagen. De FDA Vyleesi Label adviseert vermijden van orale naltrexon binnen 24 uur van bremelanotide-toediening.
Bremelanotide vertraagt de maagontlediging en kan de absorptie van bepaalde oraal toegediende medicatie verminderen — vooral relevant voor antibiotica zoals tetracyclines en quinolonen, en levothyroxine. Voor de meeste medicatie is klinisch effect verwaarloosbaar bij de lage gebruiksfrequentie.
Geen directe farmacokinetische interactie, maar alcohol kan misselijkheid (de meest voorkomende bijwerking van bremelanotide) versterken en cardiovasculaire effecten van melanocortine-activatie minder voorspelbaar maken.
Pep-pedia en derde-marktbronnen claimen een nitraat-interactie, maar de FDA Vyleesi-bijsluiter noemt deze niet als formeel contra-indicatie. Wij blijven voorzichtig: bremelanotide veroorzaakt transiente bloeddrukstijging, terwijl nitraten juist bloeddruk verlagen — de tegengestelde hemodynamische effecten zijn klinisch onvoorspelbaar. Bij cardiovasculaire patiënten op nitraten wordt bremelanotide afgeraden zonder cardiologisch overleg.
Bijwerkingen & veiligheid
Misselijkheid — meest voorkomende bijwerking; meestal mild tot matig en transient
Flushing · Reacties op injectieplaats: erytheem, pijn, induratie · Hoofdpijn · Braken · Hoesten · Vermoeidheid · Tintelingen · Duizeligheid
Focale hyperpigmentatie van gingiva, gezicht en borst — door MC1R-activiteit; mogelijk niet volledig omkeerbaar · Spierpijn
Transiente bloeddrukstijging · Priapisme bij mannelijk grijze-markt gebruik
- 01 Allergische reactieshuiduitslag, jeuk, zwelling van gezicht/lippen/tong, ademhalingsmoeilijkheden
- 02 Aanhoudende erectie >4 uur (priapisme bij mannelijk off-label gebruik) — spoedeisende medische beoordeling vereist
- 03 Significante bloeddrukstijging die niet binnen 6 uur normaliseert, of bloeddruk-gerelateerde symptomen (ernstige hoofdpijn, visusstoornissen, pijn op de borst)
- 04 Niet starten of staken bij ongecontroleerde hypertensie of bekende cardiovasculaire ziekte
- 05 Bij uitblijven van klinisch voordeel na 8 weken regulier gebruik — staken volgens SmPC
- 06 Voor geplande zwangerschapniet gebruiken; bremelanotide is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap
- 07 Bij ontwikkeling van significante focale hyperpigmentatie die cosmetisch onacceptabel is
Referenties
- 1.247 deelnemers · 1,75 mg s.c. op-aanvraag (max 8/maand) · 24 weken behandeling · FSFI-desire +0,30 (p<0,001); FSDS-R verbeteringGerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3 bij premenopauzale vrouwen met HSDD — verbetering in FSFI-desire-domein +0,30 (p kleiner dan 0,001) en in FSDS-R distress-item −0,33 (p kleiner dan 0,001) op 24 weken vs placebo
- 1.257 deelnemers · 1,75 mg s.c. op-aanvraag (max 8/maand) · 24 weken behandeling · FSFI-desire +0,42 (p<0,001); replicatieIdentieke parallelle fase 3 (gepubliceerd samen met Studie 301) — bevestigde primaire eindpunten met FSFI-desire +0,42 en FSDS-R distress-reductie vs placebo. Gecombineerd n=2.504; geïntegreerde effectgrootte FSFI-desire +0,35 (p kleiner dan 0,001)
Veelgestelde vragen
- Waarvoor wordt Bremelanotide gebruikt?
- Door de FDA geautoriseerd (juni 2019) onder Vyleesi voor de behandeling van hypoactief seksueel verlangen-stoornis (HSDD) bij premenopauzale vrouwen die niet eerder problemen met seksueel verlangen hadden. Niet geautoriseerd voor postmenopauzale HSDD, mannelijke erectiestoornissen of enige andere indicatie.
- Is Bremelanotide in de EU geautoriseerd?
- Nee — de EMA-aanvraag werd door de sponsor (AMAG/Palatin) in 2019 ingetrokken voordat een formele beslissing werd genomen. Niet beschikbaar via reguliere EU regulatoire kanalen; off-label import valt buiten het bestek van EU-richtlijnen.
- Is Bremelanotide hetzelfde als PT-141?
- Ja — PT-141 is de grijze-markt/research-chemical naam voor bremelanotide en wordt veel verkocht via niet-gereguleerde online kanalen. Het molecuul is chemisch identiek aan Vyleesi, maar PT-141-producten missen kwaliteitscontroles op zuiverheid, sterkte en steriliteit en zijn niet bedoeld voor menselijk gebruik. Mannelijk off-label gebruik voor erectiestoornissen via grijze-markt PT-141 is wijdverspreid maar onveilig en niet door enig regulator beoordeeld.
- Wie maakt Bremelanotide?
- Palatin Technologies (VS) is de oorspronkelijke ontwikkelaar. Vyleesi werd in eerste instantie gemarket via AMAG Pharmaceuticals en is vervolgens verkocht/overgedragen aan andere licentiehouders na zwakkere-dan-verwachte commerciële uptake.
- Hoe wordt Vyleesi gedoseerd?
- Alleen op-aanvraag — één 1,75 mg subcutane autoinjector-dosis in dij of buik, ten minste 45 minuten vóór verwachte seksuele activiteit. Niet meer dan één dosis per 24 uur en niet meer dan acht doses per maand. Effect houdt typisch 2–4 uur aan; doses zonder gewenst effect na 8 weken regulier gebruik dienen te worden gestaakt.
- Wat is de effectgrootte?
- In RECONNECT was de FSFI-desire-verbetering +0,35 punt (geïntegreerd; statistisch significant maar klinisch bescheiden); de distress-reductie was −0,33 op de FSDS-R. Critici noemen het effect klein vergeleken met andere FDA-goedkeuringen; voorstanders wijzen op de afwezigheid van andere geautoriseerde HSDD-behandelingen voor premenopauzale vrouwen na flibanserin.